Le lithium peut-il interrompre l鈥櫭﹙olution de la maladie d鈥橝lzheimer?
Les d茅couvertes de chercheurs de l鈥橴niversit茅 McGill semblent l鈥檌ndiquer
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L鈥檌nt茅r锚t du lithium dans le traitement de la maladie d鈥橝lzheimer continue de susciter la controverse dans les cercles scientifiques. Le d茅bat est surtout attribuable 脿 la diversit茅 des approches, des conditions, des formulations et des posologies de traitements 茅tudi茅s, ce qui rend les r茅sultats difficiles 脿 comparer. De plus, un traitement continu 脿 fortes doses de lithium provoque divers effets ind茅sirables graves qui le rendent inutilisable 脿 long terme, particuli猫rement chez les personnes 芒g茅es.
Une 茅quipe de chercheurs de l鈥橴niversit茅 McGill dirig茅e par le Dr听Claudio Cuello, du D茅partement de pharmacologie et de th茅rapeutique, tente aujourd鈥檋ui de trancher le d茅bat. Les chercheurs ont d茅montr茅 dans une nouvelle 茅tude que, s鈥檌l est administr茅 dans une formulation qui facilite la transmission au cerveau, des doses de lithium jusqu鈥櫭� 400听fois plus faibles que celles qui sont prescrites pour les troubles de l鈥檋umeur peuvent 脿 la fois interrompre les signes pathologiques d鈥檜ne maladie d鈥橝lzheimer avanc茅e, tels que les plaques amylo茂des, et r茅tablir des capacit茅s cognitives. Les r茅sultats sont publi茅s dans la plus r茅cente 茅dition du听Journal of Alzheimer鈥檚 Disease.
S鈥檃ppuyer sur les travaux pass茅s
芦听Le recrutement d鈥橢dward Wilson, un 茅tudiant au doctorat ayant une solide exp茅rience en psychologie, a 茅t茅 d茅terminant听禄, confie le Dr听Cuello, auteur principal de l鈥櫭﹖ude, en se rappelant les origines de ces recherches. Edward Wilson et lui ont d鈥檃bord examin茅 la formulation habituelle du lithium, puis l鈥檕nt appliqu茅e aux rats 脿 des doses semblables 脿 celles utilis茅es en clinique pour les troubles de l鈥檋umeur. Les r茅sultats de cette 茅tude pr茅liminaire sur les formulations et les posologies habituelles du lithium ont toutefois 茅t茅 d茅cevants, puisque les rats se sont mis 脿 pr茅senter plusieurs effets ind茅sirables. Cette voie de recherche a 茅t茅 interrompue, puis reprise apr猫s la mise au point d鈥檜ne formulation de lithium encapsul茅 dont les r茅sultats 茅taient b茅n茅fiques dans un mod猫le murin de maladie de Huntington.
La nouvelle formulation a 茅t茅 utilis茅e sur un mod猫le de rat transg茅nique exprimant les prot茅ines mutantes humaines responsables de la maladie d鈥橝lzheimer, un mod猫le animal que les chercheurs avaient cr茅茅 et caract茅ris茅. Ce rat d茅veloppe des caract茅ristiques de la maladie d鈥橝lzheimer humaine, y compris une accumulation progressive de plaques amylo茂des dans le cerveau et des pertes cognitives concomitantes.
芦听Les microdoses de lithium, qui 茅taient fix茅es 脿 des concentrations des centaines de fois plus faibles que celles utilis茅es en clinique pour les troubles de l鈥檋umeur, ont 茅t茅 administr茅es au d茅but du stade de pathologie amylo茂de chez des rats transg茅niques 茅vocateurs de la maladie d鈥橝lzheimer. Les r茅sultats, tr猫s positifs, ont 茅t茅 publi茅s en 2017 dans la revue听Translational Psychiatry听et nous ont incit茅s 脿 poursuivre dans cette voie, mais sur une pathologie plus avanc茅e听禄, ajoute le Dr听Cuello.
Encourag茅s par ces r茅sultats pr茅liminaires, les chercheurs ont donc d茅cid茅 d鈥檜tiliser les m锚mes formulations de lithium 脿 un stade plus avanc茅 de la maladie de leur rat transg茅nique qui mod茅lisait des aspects neuropathologiques de la maladie d鈥橝lzheimer. Cette 茅tude a 茅tabli qu鈥檌l est 茅galement possible d鈥檃tt茅nuer les signes pathologiques et d鈥檃m茅liorer la cognition 脿 des stades plus avanc茅s, de fa莽on comparable aux stades pr茅cliniques tardifs, lorsque les plaques amylo茂des sont d茅j脿 pr茅sentes dans le cerveau et que la cognition commence 脿 d茅cliner.
芦听Sur le plan pratique, nos r茅sultats d茅montrent qu鈥檌l devrait y avoir des applications th茅rapeutiques imm茅diates aux microdoses de lithium administr茅es selon les formulations que nous avons utilis茅es, car elles facilitent le passage du m茅dicament dans le cerveau par la barri猫re h茅matoc茅phalique tout en limitant les taux de lithium dans le sang, ce qui 茅vite les effets ind茅sirables, conclut le Dr听Cuello. Il est peu probable qu鈥檜n m茅dicament renverse les dommages c茅r茅braux irr茅versibles aux stades cliniques de la maladie d鈥橝lzheimer, mais il se peut fort bien qu鈥檜n traitement comprenant des microdoses de lithium encapsul茅 ait des effets b茅n茅fiques tangibles 脿 des stades pr茅cliniques pr茅coces.听禄
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Le Dr听Cuello anticipe deux voies pour approfondir ces r茅cents r茅sultats. La premi猫re consiste 脿 茅tudier les th茅rapies d鈥檃ssociation qui conjuguent cette formulation de lithium 脿 d鈥檃utres m茅dicaments potentiels int茅ressants. Il travaille 脿 des projets en ce sens avec Sonia Do Carmo, chercheuse associ茅e Charles E. Frosst-Merck, qui fait partie de son laboratoire.
Il pense 茅galement que l鈥檕ccasion est parfaite pour lancer des essais cliniques initiaux de cette formulation aupr猫s de populations qui pr茅sentent une pathologie pr茅clinique d茅celable de la maladie d鈥橝lzheimer ou qui y sont pr茅dispos茅es g茅n茅tiquement, comme les adultes ayant le syndrome de Down. Bien des soci茅t茅s pharmaceutiques ont cess茅 de r茅aliser ce type d鈥檈ssais, mais le Dr听Cuello esp猫re trouver des partenaires industriels ou financiers pour mener son projet 脿 terme et, au bout du compte, soulever l鈥檈spoir d鈥檜n traitement efficace pour les personnes atteintes de la maladie d鈥橝lzheimer.
NP03, a Microdose Lithium Formulation, Blunts Early Amyloid Post-Plaque Neuropathology in McGill-R-Thy1-APP Alzheimer-Like Transgenic Rats, par Wilson, Do Carmo, Cuello, et al., est paru en ligne le 16 d茅cembre 2019 dans le听Journal of Alzheimer鈥檚 disease.听 doi:听.