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Courriel :Ěýeric [at] ericpc.mni.mcgill.ca (Eric Shoubridge)
TĂ©l : 514-398-1997
Site web :Ěý
Publications récentes : ,
Affiliations académiques : Neurologie et Neurochirurgie, génétique humaine
Groupes de rechercheĚý:ĚýMaladies neurologiques rares,ĚýMaladies neurodĂ©gĂ©nĂ©ratives
Ěý
Les travaux au laboratoire d’Eric Shoubridge sont axés sur la génétique moléculaire des maladies mitochondriales, en particulier celles qui affectent la fonction de la chaîne respiratoire. Les mitochondries sont indispensables pour divers processus cellulaires, comme la biosynthèse de l’hème et des groupements fer-soufre, et pour la production d’énergie aérobie. La production d’énergie s’opère dans la chaîne respiratoire, un système composé de cinq complexes enzymatiques constitués de plusieurs sous-unités dont les composants polypeptidiques sont codés dans les génomes nucléaire et mitochondrial (ADNmt). Si seuls quelques polypeptides sont codés dans l’ADNmt, ils sont tous essentiels. Des anomalies dans la fonction de la chaîne respiratoire ont été associées à une diversité de troubles multisystémiques, souvent désignés comme des encéphalomyopathies en raison du rôle prépondérant du système nerveux et du muscle squelettique. On estime la prévalence de ces anomalies à une naissance sur cinq mille. Elles peuvent être causées par des mutations dans les gènes nucléaires ou dans l’ADNmt.
La gĂ©nĂ©tique de l’ADNmt diffère complètement de la gĂ©nĂ©tique mendĂ©lienne du fait de la ploĂŻdie Ă©levĂ©e de l’ADNmt et de la transmission maternelle de cette forme d’ADN.Ěý La plupart des cellules contiennent des centaines ou des milliers de copies de l’ADNmt.Ěý Chez les personnes atteintes d’une maladie mitochondriale, les ADNmt pathogènes coexistent avec des ADNmt de type sauvage (hĂ©tĂ©roplasmie).Ěý En gĂ©nĂ©ral, comme la proportion d’ADNmt de type mutant doit dĂ©passer un certain seuil pour produire un phĂ©notype biochimique, les règles qui rĂ©gissent la transmission de l’ADNmt dans la lignĂ©e germinale femelle, et la sĂ©grĂ©gation de l’ADNmt de type mutant dans diffĂ©rents tissus pendant la vie fĹ“tale et postnatale, sont des dĂ©terminants importants de l’expression d’un phĂ©notype pathogène, de l’atteinte spĂ©cifique de tissus et de la gravitĂ© de la maladie.Ěý Les facteurs qui agissent sur la transmission et la sĂ©grĂ©gation de l’ADNmt mutant pathogène demeurent cependant mal compris.Ěý Ă€ l’aide d’approches biochimiques et gĂ©nĂ©tiques, nous Ă©tudions l’organisation structurelle de l’ADNmt, et la nature des facteurs gĂ©nĂ©tiques nuclĂ©aires qui influent sur sa transmission et sa sĂ©grĂ©gation.
La plupart des effets gĂ©nĂ©tiques nuclĂ©aires qui touchent la fonction de la chaĂ®ne respiratoire sont transmis sous forme de caractères autosomiques rĂ©cessifs.Ěý Plus prĂ©valents chez les enfants, ils sont associĂ©s Ă un dysfonctionnement important de la chaĂ®ne respiratoire et Ă une issue fatale prĂ©coce. En utilisant des techniques de clonage par complĂ©mentation fonctionnelle dans des lignĂ©es cellulaires de patients, nous cherchons Ă dĂ©terminer et Ă caractĂ©riser les gènes associĂ©s Ă ces troubles.Ěý La grande majoritĂ© de ces dĂ©ficiences rĂ©sulte d’une incapacitĂ© Ă assembler un ou plusieurs des complexes de la chaĂ®ne respiratoire.Ěý Cela nous a menĂ©s Ă Ă©tudier les voies d’assemblage des complexes enzymatiques individuels, ainsi que le système de traduction mitochondriale qui synthĂ©tise les Ă©lĂ©ments structurels essentiels codĂ©s par l’ADNmt.
SĂ©lections de publications:Ěý
Ogilvie, I, Kennaway, NG, Shoubridge, EA. A molecular chaperone for mitochondrial complex I assembly is mutated in a progressive encephalopathy. J Clin Invest 115, 2784-2792. 2005
Antonicka, H, Sasarman, F, Kennaway, NG, Shoubridge, EA. The molecular basis for tissue specificity of the oxidative phosphorylation deficiencies in patients with mutations in the mitochondrial translation factor EFG1. Hum Mol Genet. 15, 1835-46. 2006.
Leary, SC, Cobine, PA, Kaufman, BA, Guercin, GH, Mattman, A, Palaty, J, Lockitch, G, Winge, DR, Rustin, P, Horvath, R, Shoubridge EA. The human cytochrome c oxidase assembly factors SCO1 and SCO2 have regulatory roles in the maintenance of cellular copper homeostasis. Cell Metab 5, 9-20. 2007.
Kaufman, BA, Durisic, N, Mativetsky, JM, Costantino, S, Hancock, MA, Grutter, P, Shoubridge, EA. The mitochondrial transcription factor TFAM coordinates the assembly of multiple DNA molecules into nucleoid-like structures. Mol Biol Cell 18, 3225-36. 2007.
Sasarman, F, Antonicka, H, Shoubridge, EA. The A3243G tRNALeu(UUR) MELAS mutation causes amino acid misincorporation and a combined respiratory chain assembly defect partially suppressed by overexpression of EFTu and EFG2. Hum Mol Genet. 17, 3697-707. 2008.
Wai, T., Teoli, D, Shoubridge, EA. The mitochondrial DNA genetic bottleneck results from replication of a subpopulation of genomes during oocyte maturation in early postnatal life. Nature Genet . 40, 1484-8. 2008.
